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Sublocade的获批有望改变美国阿片保卫战的游戏规则

作者:时间:2018-01-23 14:25:53浏览:

 2016年美国最新的全国药物使用和健康调查(NSDUH)数据显示,过去一年里有1150多万的美国人滥用阿片类处方药,其中200多万人因阿片类处方药或阿片类非法药物成瘾。[1]据美国疾病控制和预防中心(CDC)估计,过量使用阿片药物导致每天91个美国人死亡,白宫当局宣布阿片危机已成为公共卫生的燃眉之急。[2]对于有决心战胜阿片药物的人而言,坚持接受药物辅助疗法(MAT)治疗可有效减少戒断综合征,并降低一半左右的死亡风险。[3-5 ]FDA批准的三个MAT治疗选择(美沙酮,丁丙诺啡和纳曲酮)均存在多种配方和剂型,其中每日口服丁丙诺啡是标准疗法。2017年11月获批的Sublocade是首个每月一次的丁丙诺啡制剂,这是一个备受期待的产品,有望在2018年初上市并迅速打破现有的市场格局。科睿唯安预测(源自汤森路透I/B/E/S)Sublocade在2023年的销售额将达14.64亿美元,有望超越Suboxone成为市场的新领袖。

日益严峻的阿片危机
在1995年之前,阿片类药物仅用于治疗极度疼痛,但在九十年代后期,医疗机构开始使用阿片类药物治疗慢性疼痛,如关节炎和背痛,这导致了阿片药物的使用周期更长或剂量更高,从而增加了成瘾、过量和死亡的风险。此后阿片类的药物处方量呈爆炸式增长,2015年有超过三分之一的美国人接受过阿片类药物处方,NSDUH报告和CDC数据显示,因阿片药物过量死亡的人数达1999年的4倍。[6-7]
阿片保卫战打响
因为形式日益严峻,美国近年来采取了一系列应对措施。例如,美国成瘾药物协会(ASAM)的新《全国实践指南》在2015年获得通过,CDC的《阿片类处方药在慢性疼痛疾病的临床应用指南》在2016年发布,全面提高了阿片药物的使用门槛。不但如此,《综合成瘾与康复法案》在2016年7月获得签署生效,《21世纪治愈法案》在2016年12月获国会通过并颁布发行,这两个法案也反映了联邦政府对阿片问题的重视。同在2016年,FDA宣布计划对阿片类药物的管理进行调整,如增加安全性标签,推荐使用防滥用处方,重新审查阿片药物的风险效益。FDA这一举措,使得Endo公司的OpanaER在内的阿片药物撤市,OpanaER已经于2017年7月退出美国市场。
联邦立法和实践指南的制约,以及FDA针对阿片危机开展的一系列重点工作,在预防、治疗和康复服务中使用阿片药物的门槛得以全面提高。此外,MAT已被证明有助于成瘾者恢复对生活控制,而MAT联合咨询与行为治疗是预防和治疗阿片药物依赖或过量的有效措施。三个被FDA批准用于治疗阿片成瘾的药物(部分阿片受体激动剂丁丙诺啡,全阿片受体激动剂美沙酮、阿片受体拮抗剂纳曲酮)都已有多种剂型和给药方案。然而患者、医生、政策制定者和其他利益人都表示需要更多的治疗选择,FDA鼓励药企积极开发新型MAT药物和对现有药物进行剂型改良。
Sublocade是首个每月一次的丁丙诺啡产品
2017年11月下旬,FDA批准了Indivior公司的Sublocade,这是首个每月一次的丁丙诺啡配方,可对阿片类药物使用障碍者进行每月一次治疗。Sublocade是一种药械配套销售的产品,丁丙诺啡和Atrigel递送系统填充于一个预充注射器中。然而只有在接受丁丙诺啡口腔黏膜制剂治疗7天以上,用药剂量固定后的患者才能接受Sublocade皮下注射。
Sublocade注射后可缓慢释放丁丙诺啡一个月以上,恒定维持药物浓度不低于2ng/ml,占用μ阿片受体达70%以上。在II期 OpioidBlockade试验中,实现一个月内对大部分患者的药物欣快感完全阻断。在III期临床试验中,Sublocade相比安慰剂表现出更高的戒除率(42.7%vs 5%),尿样和患者自我报告数据均优于安慰剂组。此外,Sublocade组完成为期6个月临床试验的患者也显著高于安慰剂组(64.3%vs 33.3%),安慰剂组戒断综合征和阿片药物需求量均比基线增加,使用非法阿片药物的比例达试验初期(第2周)的两倍多。
MAT治疗市场和Sublocade的角色
一旦Sublocade进入美国市场,必将是一种非常受欢迎的新治疗选择。在每日口服丁丙诺啡成为标准疗法以前的30多年里,门诊治疗阿片成瘾的标准疗法一直是每一日一次的美沙酮。Indivior公司的Suboxone是一种具有防滥用功能丁丙诺啡舌下片,该产品被砸碎后提取用作注射时可释放阿片受体阻断剂纳洛酮而得不到欣快感。自2003年以来,Suboxone一直是MAT治疗市场的领头羊,而新推出的丁丙诺啡每一日次口腔制剂也都是丁丙诺啡和纳洛酮的组合物,如Orexo公司在2013年9月获批的Zubsolv,BioDeliverySciences公司在2014年获批的Bunavail。Zubsolv是一种舌下片,而BUNAVAIL是一种含片,两者的生物利用度相比Suboxone都有所提高。首个半年一次的丁丙诺啡皮下植入剂是BraeburnPharm和Titan公司联合推出的Probuphine,该产品于2016年6月获批上市。除了丁丙诺啡和美沙酮,另一个被FDA批准用于阿片类药物成瘾治疗的药物是纳曲酮。Alkermes公司在2010年10月获批的Vivitrol是一种非成瘾性疗法,是首个每月一次的纳曲酮微球注射剂,被FDA批准用于阿片药物依赖戒除后的复发预防。
现有的MAT治疗选择尚存在诸多弊端,例如,每日口服丁丙诺啡或美沙酮的负担问题和不方便性,不但患者依从性低,治疗效果也不理想,还可能增加复发的风险。不但如此,派发给患者的治疗药物还可能被用于消遣。丁丙诺啡植入剂则需要手术植入,而手术可带来一系列的风险,如感染、疤痕和神经损伤等。尽管Vivitrol具有每月一次给药和不成瘾性的优点,但是在首次注射前需要一个戒瘾期,而达到这个戒瘾期对成瘾患者而言是非常困难的。
首个每月一次长效丁丙诺啡注射剂Sublocade的获批,解决了当前疗法的局限性。患者只需每个月一次在医疗机构接受注射治疗,不但可以增加患者依从性和治疗预期,还能提高患者的生活质量,使药品的滥用和消遣变得更加困难。Sublocade除注射部位反应(发生率:16.5%)外,其它的安全性特征与丁丙诺啡黏膜给药制剂相当。与其它剂型一样,Sublocade也被列为III级管控药品,只有通过完整的REMS程序和MAT程序后才能使用。此外,本品没有戒瘾期的要求,相对Vivitrol而言,Sublocade少了一个非常重要的使用限制。
当前的市场领头羊Suboxone在2013年已达到销售额峰值,为10.82亿美元,随后开始下降。因为仿制药和同类产品的竞争,预计2021年的销售额将下降至2.32亿美元。相比之下Sublocade的销售额有望在2022年达到10.72亿美元,而且还将进一步增长,超越Suboxone创下的10.82亿美元。值得注意的是其它MAT药物也具有非常大的增长潜力,Vivitrol在2023年的预测销售额为8.26亿美元,Zubsolv的最大市场潜力则可达5.00亿美元。
在不远的将来,美国市场还有望迎来更新的药物,如Braeburn公司的CAM-2038,这是另一个可供皮下注射的丁丙诺啡长效处方,给药周期为每周一次和每月一次。该产品的NDA已经被FDA接受,而且有望在2018年初得到审批决定。如果获得批准,CAM-2038将比Sublocade更有竞争优势,Sublocade需要在口腔含服丁丙诺啡7天以上,剂量达稳定状态后才能使用,而CAM-2038则没有这一要求。
MAT 影响和意义
阿片药物滥用已成为美国公共卫生最严峻的挑战之一,尽管对MAT治疗质量和治疗成效的评估还存在很多问题,但MAT疗法始终是解决阿片药物危机有效手段之一。尽管人们对这种一个阿片药物取代另一个阿片药物的疗法存在争议,但是有必要教育好医疗机构、付款人、政府、政策制定者、其他利益人和患者,让他们正确认识疾病和MAT在对抗阿片类药物危机中的重要价值。尽管对成瘾者而言坚持接受MAT疗法,尤其每日一次治疗方案,可能是一种挑战,但是每月一次的丁丙诺啡加入MAT为他们提供了更大的希望。Sublocade不但是一种提供了更多成功治疗机会的新选择,而且极可能地影响到患者的治疗方式,将他们从每日下决心吃药和疾病发作中解放出来。此外,MAT治疗市场也是非常合算的,MAT治疗花费相对社会为阿片药物滥用所付出的代价而言只是九牛一毛([8] NIH数据显示,美国每年非医疗用途使用阿片药物花费达725亿美元),这也就使Sublocade和其它MAT药物成为了打击阿片药物泛滥的重要贡献者。

 

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